Protagonista del film è Margherita (Margherita Buy), una regista di successo alle prese con il suo ultimo film a sfondo sociale, interpretato da un celebre attore americano. Da poco separata dal marito Vittorio, la vita di Margherita è scandita dal lavoro intenso delle riprese e dai problemi della figlia adolescente Livia. Fa da sfondo la malattia di Ada, mamma di Margherita e di Giovanni (Nanni Moretti), che di punto in bianco decide di abbandonare il suo lavoro da ingegnere.
Anche stavolta la sceneggiatura scritta dallo stesso Moretti e da Francesco Piccolo (insieme a Valia Santella) apre uno spiraglio di riflessione attenta: la malattia di una madre vissuta insieme ai suoi figli. E lo fa senza quel cinismo dei suoi ultimi personaggi interpretati, preferendo sensibilità e attenzione ad ogni gesto e parola, raccontando i sentimenti nella loro essenza. Obiettivo del regista è stato quello di fondere insieme realtà, pensieri, ricordi e desideri tutti raccolti nel personaggio di Margherita.
Il profetico Moretti del Caimano e di Habemus Papam ha lasciato spazio ad una storia autobiografica che Nanni racconta attraverso la protagonista del film. «Il suo senso di inadeguatezza e il suo scollamento dalla realtà è il mio – afferma il regista. Inoltre, in fase di stesura finale della sceneggiatura, ho voluto rileggere i diari del periodo in cui è mancata mia madre, proprio nei giorni in cui stavo girando “Habemus Papam”. È stato doloroso, ma era necessario per dare più autenticità ai dialoghi tra Margherita e Ada».
Ci troviamo davanti ad un film interamente drammatico che, a differenza dei precedenti, non trova scorci di commedia sui quali rilassarsi. Ma nel caso di “Mia madre”, il regista non ostenta la commozione dello spettatore ma scopre quelle corde di attaccamento materno che ognuno di noi possiede. Quasi a dirci: tutti siamo nati da una madre. La donna è infatti il pilastro portante di questo film: la donna-madre, la donna-figlia, la donna-lavoratrice. E quando al regista gli si chiede se con questo film ci ha voluto suggerire che saranno proprio le donne il futuro dell’uomo, lui risponde di sì.